角色选择的核心策略需围绕角色定位、操作难度、资源分配及战斗风格展开。游戏内三名主要角色但丁、维吉尔和蕾蒂各具特色，但丁作为初始角色综合性能均衡，适合新手快速上手；维吉尔以高爆发和操作复杂度著称，更适合中高阶玩家；蕾蒂则凭借远程火力与清场能力，成为快节奏战斗的优选。平民玩家建议集中资源培养单一角色，避免因红魂分散导致后期战力不足，而氪金玩家可尝试多角色开发，但需注意维吉尔需在开局阶段通过抽取获得，否则资源消耗较大。
操作适应性是角色选择的重要考量因素。但丁的技能组合较为直观，生存能力突出，尤其适合不熟悉动作游戏机制的玩家。维吉尔的阎魔刀和幻影剑体系要求精准的时机把控，连招衔接容错率较低，但熟练后能实现极高输出上限。蕾蒂的火箭筒流派依赖走位与技能释放节奏，其第三段平A因衔接难度较高需谨慎使用。不同角色的武器配置也直接影响战斗体验，例如但丁的双枪与叛逆大剑组合侧重连段流畅性，而维吉尔的次元斩需通过长按攻击键触发特定节奏。
游戏内红魂是强化角色属性的核心货币，平民玩家若同时培养多个角色会导致资源短缺，尤其在后期高难度关卡中面临战力瓶颈。建议优先将红魂投入主力角色的生命、魔力及力量属性，并解锁其关键技能档案中的华丽流以装备双武器。中氪玩家若开局获得维吉尔，可放弃其他角色培养，直接围绕其构建高爆发体系；蕾蒂作为免费解锁角色，虽无需额外抽取，但需投入大量红魂优化其清除效率。
面对群体敌人时，蕾蒂的范围伤害优势显著；单体BOSS战中，维吉尔的瞬间爆发更易打出高评分；但丁则凭借均衡性能适应多数关卡。需注意角色切换会重置部分进度，建议在主线任务早期完成角色试用，后期专注已成型角色的操作磨合。魔卡搭配需根据角色特性调整，例如维吉尔主推暴击加成的骆驼卡，蕾蒂可选提升远程伤害的地狱先锋卡，但丁则依赖普洛托卡增强综合输出。
若追求高难度挑战与连招研究，维吉尔和蕾蒂能提供更深的操作空间；以剧情体验为主的玩家可选择但丁降低挫败感。无论选择何种策略，均需通过训练场熟练掌握武器切换与技能衔接，尤其注意次元斩、空中连击等进阶技巧的触发条件。最终角色强度差异更多体现在操作水平而非基础数值上，持续练习比频繁更换角色更有效。